Grundlagen der Chemotherapie

biochemische und okologische Aspekte der Resistenzentstehung in Mikro­ organismen und in Tumorzellen, Probleme und Moglichkeiten der kombinierten Anwendung von Chemotherapeutika und die logistischen und wissenschaftlichen Grundlagen fUr die Suche nach neuen Chemotherapeutika abgehandelt. Die Frage nach den Urspriingen der Chemotherapie fUhrt auch zu den Schwachen, die bereits im Konzept dieser therapeutischen Disziplin liegen und die der An­ wendung der Chemotherapie Grenzen setzen. Von dies en Grenzen und von Moglichkeiten, sie zu uberwinden, ist im letzten Kapitel die Rede. DaB ein Text wie der vorliegende nicht alle Aspekte der Chemotherapie in gleicher Ausftihrlichkeit behandeln kann, versteht sich fast von selbst. Dieses Buch enthalt keine enzyklopadische Darstellung der Chemotherapie, sondern die Erlauterung einiger ihrer prinzipiellen Probleme. DaB die hierzu herangezogenen Beispiele vorwiegend aus der antimikrobiellen und antineoplastischen Chemo­ therapie stammen, hangt mit den personlichen Interessen und Erfahrungen des Autors zusammen. An einigen Stellen des Buches werden Fragen erortert, die noch ungelost sind. Zuweilen wird in einer kontroversen Frage sogar Partei ergriffen. Der Autor hofft, die "Subjektivitat" derartiger AuBerungen deutlich genug kenntlich ge­ macht zu haben. 1m ubrigen dilrften so1che gelegentlich unterlaufenen Abwei­ chungen yom Tugendpfad der Lehrbuchtradition der Lebendigkeit der Darstel­ lung zugute kommen. Dieses Buch mochte nicht nur informieren, es will auch anregen und zum Widerspruch herausfordern. Mit diesem Anliegen wendet es sich an aIle, die sich mit der Chemotherapie beschiiftigen wollen oder die Chemotherapie bereits in irgendeiner Form praktizieren, also an Medizinstuden­ ten, Ante, Mikrobiologen und Pharmakologen.

Erstes Kapitel. Chemotherapie - Definition und Geschichte.- 1. Der Begriff Chemotherapie.- 2. Die Entwicklung der Chemotherapie.- 2.1. Erste Studien mit Trypanosomen und Treponemen.- 2.2. Die Postulate Paul Ehrlichs.- 2.3. Sulfonamide: Durchbruch zur antibakteriellen Chemotherapie.- 2.4. Penicillin und andere Antibiotika.- 2.5. Antifungale Chemotherapie.- 2.6. Chemotherapie maligner Erkrankungen.- 2.7. Antivirale Chemotherapie.- Literatur.- Zweites Kapitel. Chemotherapeutische Grundbegriffe.- 1. Chemotherapeutika und Antibiotika.- 2. Wie wirken Chemotherapeutika.- 2.1. Wirkung in vitro.- 2.1.1. Wirkungsspektrum.- 2.1.2. Wirkungsintensität.- 2.1.3. Wirkungstypen: Cytozidie und Cytostase.- 2.2. Wirkung in vivo.- 2.2.1. Tierversuche.- 2.2.2. Wirkung und Toxizität: der chemotherapeutische Quotient.- 2.2.3. Persistenz.- 3. Klinisch-pharmakologische Aspekte.- 3.1. Wirkstoffkonzentration in vivo: Blutspiegel.- 3.2. Verteilung des Wirkstoffes im Organismus.- 3.3. Invasion und Elimination.- 3.4. Metabolismus.- 3.5. Eiweißbindung.- 3.5.1. Eiweißbindung und Wirksamkeit.- 3.5.2. Eiweißbindung und Verteilung.- 3.5.3. Eiweißbindung und Ausscheidung.- 4. Strategische Aspekte der Chemotherapie am Beispiel der antimikrobiellen Chemotherapie.- 4.1. Diagnose, Erregernachweis.- 4.2. Feststellung der Empfindlichkeit oder Resistenz des Erregers.- 4.3. Wahl des Chemotherapeutikums, Dosierung, Applikationsart.- 4.4. Therapiekontrolle durch Laboruntersuchungen.- 4.5. Chemoprophylaxe.- 4.6. Besonderheiten der Tumorchemotherapie.- Literatur.- Drittes Kapitel. Wirkungsmechanismus von Chemotherapeutika und Antibiotika.- 1. Hemmstoffe der bakteriellen Zellwandbiosynthese.- 1.1. Aufbau der bakteriellen Zellwand.- 1.2. Bedeutung des Mureingerüstes.- 1.3. Die Mureinbiosynthese.- 1.4. Hemmstoffe der Mureinbiosynthese.- 1.4.1. Phosphonomycin.- 1.4.2. Cycloserin.- 1.4.3. Vancomycin.- 1.4.4. ?-Lactamantibiotika.- 1.4.5. Bacitracin.- 1.4.6. Phosphoglykolipidantibiotika.- 1.4.7. Polyoxine, Hemmstoffe der Chitinbiosynthese.- 2. Die Interaktion antimikrobieller Wirkstoffe mit der Zellmembran.- 2.1. Die Cytoplasmamembran.- 2.2. Polymyxine und verwandte zyklische Peptide.- 2.3. Polyenantibiotika.- 2.4. Ionophore.- 3. Hemmstoffe des Folsäurestoffwechsels.- 3.1. Sulfonamide.- 3.2. Hemmstoffe der Dihydrofolat-Reduktase.- 3.2.1. Methotrexat und Aminopterin.- 3.2.2. Trimethoprim und Pyrimethamin.- 4. Hemmstoffe und Biosynthese von Nukleinsäuren.- 4.1. Hemmstoffe des Nukleotidstoffwechsels.- 4.2. Eingriff in die Matrizenfunktion der DNS.- 4.2.1. Interkalierende Stoffe.- 4.2.2. Bindung an DNS durch andere nicht kovalente Mechanismen.- 4.2.3. Vernetzung der DNS-Stränge: Mitomycin und Porfiromycin.- 4.2.4. Alkylierende Agentien.- 4.2.5. Bleomycin: Erzeugung von Strangbrüchen in der DNS.- 4.2.6. Hemmstoffe von Polymerasen und anderen Enzymen des Nukleinsäurestoffwechsels.- 4.2.6.1. Hemmstoffe der RNS-Polymerase (Rifamycine).- 4.2.6.2. Hemmstoffe der DNS-Polymerase.- 4.2.6.3. Hemmstoffe viruscodierter DNS-Polymerase.- 5. Hemmstoffe der Proteinbiosynthese.- 5.1. Der Aufbau des Ribosoms in Bakterien und höheren Zellen.- 5.2. Mechanismus der Proteinbiosynthese in Bakterien und in höheren Zellen.- 5.3. Hemmstoffe, die an der kleinen ribosomalen Untereinheit angreifen.- 5.3.1. Aurintricarbonsäure.- 5.3.2. Aminoglykoside.- 5.3.3. Tetracycline.- 5.4. Hemmstoffe, die an der großen ribosomalen Untereinheit angreifen.- 5.4.1. Chloramphenicol.- 5.4.2. Makrolide.- 5.4.3. Lincosamide.- 5.4.4. Pleuromutiline.- 5.4.5. Cycloheximid.- 5.4.6. Fusidinsäure.- 5.4.7. Thiostrepton.- 6. Spindelgifte.- 6.1. Colchicin.- 6.2. Podophyllotoxin.- 6.3. Vincaalkaloide.- 6.4. Griseofulvin.- 6.5. Benzimidazole.- 7. Hormone als Chemotherapeutika.- 7.1. Biochemische Wirkungsweise von Steroidhormonen.- 7.2. Der Wirkungsmechansimus von Glucocorticoiden im lymphatischen Zellen.- Literatur.- Viertes Kapitel. Das Problem der Selektivität in der Chemotherapie.- 1. Biochemische Aspekte der Selektivität.- 1.1. Selektivität durch Unterschiede in den Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Chemorezeptoren.- 1.1.1. Abwesenheit des spezifischen Chemorezeptors im Wirtsorganismus.- 1.1.2. Verschiedenartigkeit der relevanten Chemorezeptoren im Wirtsorganismus und im Parasiten.- 1.1.3. Unterschiede in der Konzentration des Chemorezeptors.- 1.2. Selektivität durch Unterschiede in der Wirkstoffkonzentration.- 1.2.1. Permeabilitätsunterschiede.- 1.2.2. Umwandlung eines Wirkstoffes in seine aktive Form am Ort der Wirkung.- 1.2.3. Geschwindigkeit des Wirkstoffabbaus.- 1.3. Unterschiede in den Auswirkungen der Interaktion zwischen Wirkstoff und Rezeptor.- 1.3.1. Vollständigkeit der Inhibierung.- 1.3.2. Intrazellulärer Vorrat an kritischen Metaboliten.- 1.3.3. Geschwindigkeit von Reparationsvorgängen.- 1.3.4. Funktion des Chemorezeptors für Teilung und Lebensfähigkeit der Zelle.- 2. Cytokinetische Aspekte der Selektivität.- 2.1. Der Zyklus der Zellteilung.- 2.2. Zyklusspezifische und -unspezifische Wirkstoffe.- 2.3. Unterschiedliche Reaktionen normaler und maligner Zellpopulationen auf cytotoxische Substanzen.- Literatur.- Fünftes Kapitel. Resistenzprobleme.- 1. Der Resistenzbegriff.- 1.1. "Natürliche" und erworbene Resistenz.- 2. Adaption, Mutation und Selektion.- 3. Genetische Mechanismen der Resistenzentstehung.- 3.1. Mutation.- 3.1.1. Mutationsfrequenz.- 3.1.2. Einfache und mehrfache Mutationen.- 3.1.3. Kreuzresistenz und "kollaterale Sensitivität".- 3.2. Übertragung externer genetischer Information.- 3.2.1. Episomale Resistenz - Resistenzfaktoren.- 3.2.1.1. Entdeckung der Resistenzfaktoren.- 3.2.1.2. Physikochemische und genetische Eigenschaften der Resistenzfaktoren.- 3.2.1.3. Verbreitung und Epidemiologie.- 4. Biochemische Mechanismen der Resistenzentstehung.- 4.1. Veränderung von Zellbestandteilen.- 4.1.1. Herabgesetzte Bindung am Wirkort.- 4.1.2. Herabgesetzte Zellpermeabilität.- 4.1.3. Ausbleiben der "letalen Synthese".- 4.1.4. Umgehung von Biosyntheseblocks.- 4.2. Inaktivierung des Wirkstoffes.- 4.2.1. Antibiotika-inaktivierende Enzyme in Bakterien.- 4.2.2. Inaktivierung von Wirkstoffen in höheren Zelllen.- 5. Vermeidung und Umgehung von Resistenz.- 5.1. Epidemiologisch wirksame Maßnahmen.- 5.2. Vermeidung enzymatischer Inaktivierungsmechanismen.- 5.3. Wege zur Umgehung oder Durchbrechung Plasmid-codierter Resistenz in der antibakteriellen Chemotherapie.- Literatur.- Sechstes Kapitel. Kombinierte Chemotherapie.- 1. Additive Wirkung - Synergismus - Antagonismus.- 2. Biochemische Voraussetzungen für synergistische Wirkungen.- 3. Argumente für die Kombination antimikrobieller Wirkstoffe.- 4. Risiken der Kombination von Wirkstoffen in der antimikrobiellen Chemotherapie.- 5. Besonderheiten der Kombination von Wirkstoffen in der Tumorchemotherapie.- 5.1. "Therapia magna sterilisans".- 5.2. Synergismus in der Tumorchemotherapie.- 5.3. Biochemische und cytokinetische Grundlagen für die Kombination von Wirkstoffen.- 5.4. Vermeidung der Selektion resistenter Klone.- Literatur.- Siebtes Kapitel. Die Suche nach neuen Chemotherapeutika.- 1. Abwandlung bekannter Strukturen - molekulare Manipulation.- 2. Die Suche nach neuen Naturstoffen: Screening auf Antibiotika.- 3. "Gezielte" Synthese neuer Verbindungen.- 4. Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen.- 5. Blindes Screening.- 6. Therapeutische Ziele - adäquate Modelle.- Literatur.- Achtes Kapitel. Grenzen der Chemotherapie.- 1. Unerwünschte Nebenwirkungen von Antibiotika und Chemotherapeutika.- 1.1. Überempfindlichkeitsreaktionen.- 1.2. Direkte toxische Wirkungen von Chemotherapeutika und Antibiotika.- 1.3. Typische Nebenwirkungen antineoplastischer Substanzen.- 2. Chemotherapie und Immunantwort.- 2.1. Immundefekte.- 2.2. Möglichkeiten zur Steigerung der Immunantwort.- 3. Chemotherapie und Umwelt.- 3.1. Einfluß der Chemotherapie auf die mikrobielle Ökologie.- 3.2. Hospitalismus.- 3.3. Die Verwendung von Antibiotika und Chemotherapeutika in der Landwirtschaft und Tierernährung.- 4. Chemotherapeutika als Cancerogene.- Literatur.